《自然》解开二十年免疫谜题 促使DNA错误修复“幕后黑手”曝光

《自然》解开二十年免疫谜题 促使DNA错误修复“幕后黑手”曝光

抗体,是免疫系统识别和抵抗病毒、细菌等病原体的重要武器。自然界潜在的病原体多得数不清,要有效地清除感染,B细胞就得见招拆招,生产出多种多样不同的抗体分子。科学家们早就发现,B细胞编码抗体的基因不能一成不变,有时需要DNA序列发生改变。

日前,来自加拿大和法国的两支研究团队在顶尖学术期刊《自然》背靠背发表论文指出,多样化抗体的形成过程中,一条过去“名不见经传”的基因FAM72A起着关键作用。

不仅如此,研究人员发现,这个基因的功能与诱发突变(mutagenesis)密切相关,因此不仅事关抗体,它还将为我们提供对癌症发生、发展机理的新认识。

以往的研究指出,抗体产生的过程中有一种酶是在DNA中引入错误的关键,即活化诱导的胞嘧啶脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase,简称AID),这种酶催化DNA中的脱氧胞嘧啶脱氨为脱氧尿嘧啶。正常情况下,DNA会准确修复,但在抗体形成时,出现了不该出现的尿嘧啶,DNA常会采取碱基切除修复和错配修复等出错的处理方式。通过这些被称为体细胞高频突变(somatic hypermutation)和类别转换重组(CSR)的机制,增强抗体识别抗原的能力,或是赋予抗体多种效应功能。

过去二十年里,AID发挥作用的完整过程始终困扰着科学家:为什么引入错误碱基后,DNA不走正确修复的路?

两支研究团队通过全基因组CRISPR筛选了参与B细胞诱导突变过程的基因,寻找哪个基因一旦缺少会影响突变的发生。在筛选结果中,FAM72A引起了研究人员的注意。

进一步小鼠实验表明,FAM72A基因在AID驱动的诱导突变过程中不可或缺。研究人员构建了Fam72a基因缺陷的小鼠,观察到它们的抗体应答能力下降。分析显示,其B细胞的体细胞高频突变频率降低,类别转换重组发生缺陷,以及全基因组脱氧尿嘧啶降低。

相反,高表达的Fam72a促进了基因突变的发生。在B细胞中的实验结果显示,FAM72A会结合一种叫做UNC2的酶,导致这种有助于正确修复尿嘧啶的酶不能正常起作用。这些结果表明,FAM72A是DNA出现脱氧尿嘧啶后发生错误修复的主要决定因素。

研究作者指出,FAM72A不仅在B细胞中表达,在胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和卵巢癌等许多癌症中也可以观察到FAM72A过量表达,这意味着它可能也在促进癌细胞发生基因突变。

研究人员表示,他们将在后续工作中探索这些可能性。与其他哺乳动物不同,人类有四个版本的FAM72A,它们在抗体产生和癌症中分别有什么作用目前还未知。

注:原文有删减

参考资料:

[1] Yuqing Feng et al., (2021) FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04144-4

[2] Mélanie Rogier et al., (2021) Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04093-y

[3] Unsung gene is key to how antibodies develop: U of T study Retrieved Nov. 25, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935704

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